【點擊右上角加注意，全國產經信息不錯過】

文章作者

暨南大學第一附屬醫院藥學系 楊倩之 藥師

暨南大學第一附屬醫院藥學系 金偉軍 副主任藥師

01

藥理作用

葉酸進入體內后，在二氫葉酸還原酶的作用下，甲基化產生葉酸的活性——四氫葉酸(THF)。

亞葉酸，又稱甲酰四氫葉酸，是四氫葉酸的5-甲酰衍生物。進入體內后，不需要通過二氫葉酸還原酶的還原作用代謝為活性的5-甲基四氫葉酸，可用于大劑量甲氨蝶呤（MTX）5-氟尿嘧啶(5-FU）提高效率。亞葉酸鈣（Calcium Folinate，CF）它是亞葉酸的鈣鹽，是一種含有等份旋光異構體的非對映異構體混合物，即左旋L和右旋D，兩者按1:1的比例合成，其中左旋起主要作用，而右旋基本上于無活性成分[1,2]。左旋L-CF，即左亞葉酸鈣。

臨床前研究表明，右旋D-異構體可能與左旋L-異構體競爭轉移到細胞[3]。有文獻稱，，當靜脈給予亞葉酸時，它可以代謝為5-甲基四氫葉酸，從尿液中排出，然后迅速從血漿中去除。然而，右旋亞葉酸沒有代謝，并在尿液中緩慢排出，因此血漿中的濃度超過左亞葉酸和5-甲基四氫葉酸。右亞葉酸表明非活性可能在體內積累[1,4]。另一份文獻表明，左亞葉酸可以在體外和體內使用一半的亞葉酸，防止非活性異構體的干擾，特別是對于需要大劑量亞葉酸的患者[2]。

02

適應癥的差異

雖然兩者在藥理作用上相似，但我國批準的適應癥有所不同，如表1所示：

表1 國內批準的亞葉酸鈣和左亞葉酸鈣適應癥

從這個角度來看，與亞葉酸鈣相比，左亞葉酸鈣目前只批準用于消化道腫瘤的輔助治療，而不批準用于大劑量甲氨蝶呤和一些巨細胞性貧血的救援。

經調查，左亞葉酸鈣FDA批準的適應癥如表2所示：

表2 FDA批準左亞葉酸鈣的適應癥

從表中可以看出，FDA左亞葉酸鈣被批準用于葉酸拮抗劑的解毒劑；大劑量甲氨蝶呤治療后的救援僅批準用于骨肉瘤；由于缺乏維生素，沒有批準用于治療B惡性貧血和巨幼細胞性貧血可能有神經系統疾病進展的風險。

03

不同適應癥的用法和劑量

(1)與5-氟尿嘧啶聯用

機制：亞葉酸鈣能增強5-氟尿嘧啶在腫瘤治療中的療效和毒性。在血漿中使用亞葉酸似乎并沒有改變5-氟尿嘧啶的藥代動力學過程。5-氟尿啶代謝5-氟尿啶脫氧核苷酸F-dUMP)，結合抑制胸苷酸合成酶(酶在DNA修復和 很重要)。亞葉酸在體內容易轉化為5、10-亞甲基四氫葉酸，可穩定5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸與胸苷酸合成酶的結合，從而增強酶的抑制作用。亞葉酸一般用于5-氟尿嘧啶前。

用法用量如表3所示：

表3 與5-FU亞葉酸鈣

左亞葉酸鈣的用法和劑量

結直腸診療指南如表4所示：

表4 在結直腸診療指南中

使用亞葉酸鈣和左亞葉酸鈣

美國NCCN該指南還指出，由于左亞葉酸鈣的成本高于亞葉酸鈣，僅在亞葉酸鈣短缺期使用 [6]。

(2)大劑量甲氨蝶呤治療后的救援

機制：甲氨蝶呤（MTX）對于干擾葉酸代謝的抗腫瘤藥物，其結構與葉酸相似，通過競爭抑制細胞中二氫葉酸還原酶的活性，防止二氫葉酸還原為四氫葉酸，阻礙胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷酸合成中的一碳單位轉移，抑制腫瘤細胞DNA和RNA的合成。大劑量MTX（high-dose methotrexate，HD-MTX）血液濃度顯著增加，不僅可以通過血腦屏障，還可以達到血液運輸不良的實體腫瘤。而HD-MTX劑量為致死量，在增加細胞毒性、提高抗腫瘤療效的同時，也會出現極其嚴重的骨髓抑制和多器官衰竭等損傷。外源性給予CF，可以越過MTX阻斷的二氫葉酸還原為四氫葉酸的生化環節，使其正常DNA繼續進行蛋白質生化反應，從而拯救細胞 [2]。甲氨蝶呤不宜同時使用，以免影響后者的抗葉酸作用。

用法用量如表5所示：

表5 用于HD-MTX亞葉酸鈣

左亞葉酸鈣的用法和劑量

一些隨機研究指出，左亞葉酸與亞葉酸在聯合5-氟尿嘧啶的效果、毒性反應和生存率方面沒有顯著差異。對于大劑量MTX臨床研究還觀察到，兩者在不良事件上沒有顯著差異 [8]。

04

藥物屬性的差異

在我國，兩者的政策屬性也有所不同，如表6所示：

表6 亞葉酸鈣和左亞葉酸鈣

政策屬性的差異

05

小結

左亞葉酸鈣是亞葉酸鈣的左旋體，理論上是亞葉酸鈣的一半。然而，沒有明確的證據表明亞葉酸的不良反應和沒有生物活性的右旋，因為它沒有寫入中國指南D-異構體是相關的 [8]從成本的角度來看，亞葉酸鈣仍然是首選，左亞葉酸鈣可以作為亞葉酸鈣的替代品。此外，左亞葉酸鈣用于大劑量甲氨蝶呤的救援屬于超說明用藥(超適應癥)。建議在醫院備案超說明后權衡利弊。

參考文獻

[1].KOVOOR P A, KARIM S M, MARSHALL J L. Is levoleucovorin an alternative to racemic leucovorin? A literature review [J]. Clin Colorectal Cancer, 2009, 8(4): 200-6.

[2].ZITTOUN J. Phar cokinetics and in vitro stu s of l-leucovorin. Comparison with the d and d,l-leucovorin [J]. Ann Oncol, 1993, 4 Suppl 2(1-5.

[3].SCHEITHAUER W, KORNEK G, MARCZELL A, et al. Fluorouracil plus racemic leucovorin versus fluorouracil combined with the pure l-isomer of leucovorin for the treatment of advanced colorectal cancer: a randomized phase III study [J]. J Clin Oncol, 1997, 15(3): 908-14.

[4].STRAW J A, SZAPARY D, WYNN W T. Phar cokinetics of the diastereoisomers of leucovorin after intravenous and oral administration to nor l subjects [J]. Cancer Res, 1984, 44(7): 3114-9.

[5].中國臨床腫瘤學會指南工作**. 中國臨床腫瘤學會（CSCO）2020年結直腸癌診療指南

[6].B B A, P V A, M A-H M, et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Colon Cancer, Version 4.2020

[7].治療惡性腫瘤的大劑量甲氨蝶嘌呤亞葉酸鈣 [J]. 我國腫瘤臨床， 2019, 46(15): 761-7.

[8].CHUANG V T, SUNO M. Levoleucovorin as replacement for leucovorin in cancer treatment [J]. The Annals of phar cotherapy, 2012, 46(10): 1349-57.

免責聲明：上述內容從醫生服務平臺轉載，發布的內容并不代表平臺的立場。

國產經濟平臺聯系電話：010-6536702，郵箱：hz@people-energy.com.cn，地址：北京市朝陽區金臺西路2號人民日報